在唐朝初期,与东突厥相比,西突厥因其地理位置偏远且较少入侵唐朝,对唐政权的直接威胁相对较小。西突厥内部持续的内乱使其难以集中力量对抗唐朝,这使得唐朝有机会挑战其在西域的统治地位。唐太宗时期,西突厥虽有时表面示好,如统叶护可汗阿史那统在武德二年(619年)和高昌国王麴伯雅向唐高祖进贡,但实际的和亲计划因东突厥的干扰未能成功。
玄武门之变后,唐太宗李世民即位,贞观二年(628年),统叶护可汗遭遇内乱,其叔叔阿史那莫贺咄成为屈利俟毗可汗,而统叶护的儿子阿史那咥力特勒则自称为肆叶护可汗。唐太宗并未介入他们的纷争,直至贞观四年(630年),肆叶护统一了西突厥。同年,高昌国王麴文泰访问长安,受到盛情款待。
然而,632年,肆叶护的失势和猜疑导致其失势,最终在与薛延陀的战争中败北。他的堂兄弟阿史那泥孰成为咄陆可汗,与唐朝保持友好关系。634年,咄陆可汗去世后,其兄弟阿史那同俄继任,但其统治时期,唐与高昌的关系因焉耆道路问题而恶化。638年,阿史那同俄失势,西突厥分裂为两个汗国,由伊犁河划界。
唐朝征服东突厥汗国之后,开始对西域地区进行军事作战,其主要针对西突厥,以恢复两汉以来对西域的统治。640年(贞观十四年),唐太宗派大将侯君集灭亡高昌,然后疏勒和于阗归附唐朝,使唐朝完全控制了西域,直到唐太宗的儿子唐高宗统治期间,被吐蕃占领。之后,西域时得时失,武则天时被彻底收回,直到唐德宗时唐朝丧失西域。
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